期刊導航
專家警告說，亨廷頓的突破可能并不像看起來那樣成功
想象一下，在你 20 多歲或 30 多歲的時候，你知道你攜帶著一種基因，會導致你的身心慢慢瓦解。
亨廷頓舞蹈癥是遺傳的、無情的、致命的，而且無法治愈。家庭生活在代代相傳的衰落中。
現在，一種新的治療方法正在出現廣泛報道作為突破。
上周，基因治療公司 uniQure 宣布，一次性腦部輸注似乎可以減緩疾病的發病速度。一項小型臨床研究.
如果得到證實，這不僅將成為亨廷頓舞蹈癥的一個里程碑，而且可能是基因療法首次在任何成人發病的神經退行性疾病中顯示出希望。
但在新聞稿中宣布的結果是早期的、未經審查的，并且基于外部比較。因此，雖然這些發現為幾十年失敗后的家庭帶來了希望，但我們需要保持謹慎。
什么是亨廷頓舞蹈癥？
亨廷頓舞蹈癥是一種罕見但具有毀滅性的疾病，影響在西方國家，每 100,000 人中約有 5 到 10 人。這意味著澳大利亞數千人，全球數十萬人.
癥狀通常從中年開始。它們包括不自主運動，抑郁癥、易怒以及思維和記憶力逐漸下降。人們失去了工作、理財、獨立生活以及最終照顧自己的能力。大多數在發病后 10 到 20 年死亡。
這種疾病是由亨廷頓基因中某些 DNA 重復序列 （CAG） 的擴展引起的。重復次數對癥狀開始的時間有很大影響，擴展時間更長通常鏈接到更早發病。
尋找治療方法
導致亨廷頓舞蹈癥的基因被確定1993 年，距今已有 32 年。不久之后，小鼠研究表明，即使在癥狀開始出現后，關閉突變亨廷頓蛋白也可以扭轉跡象并改善行為.
這表明降低有毒蛋白質可能會減緩甚至部分逆轉疾病。然而，三十年來，每一次為人們開發療法的嘗試都未能顯示出令人信服的臨床益處。降低亨廷頓蛋白藥物和其他方法的試驗并沒有減緩進展。
什么是新療法？
這種名為 AMT-130 的一次性基因療法涉及由以下指導的腦部手術核磁共振成像.外科醫生注入工程病毒直接進入尾狀核和殼核腦區域，這些區域在亨廷頓舞蹈癥中受到嚴重影響。
該病毒攜帶一種短的遺傳“microRNA”，旨在減少受影響者的產生亨廷頓蛋白.
通過將其直接輸送到大腦中，該治療繞過了血腦屏障。這種天然壁通常會阻止藥物進入中樞神經系統。這一障礙有助于解釋為什么這么多腦靶向藥物失敗了。
他們發現了什么？
約29名患者接受治療，每組12名（1名低劑量，1名高劑量）隨訪3年。根據 uniQure 的數據，那些接受較高劑量的人的下降速度比預期慢得多。
該研究比較了參與者的運動、思維和日常功能下降的程度，與來自全球亨廷頓舞蹈癥登記處的匹配外部組（這意味著他們不參與研究）相比。該公司聲稱，那些接受較高劑量的人的下降速度減緩了 75%。
在以獨立性為重點的功能尺度上，公司報告高劑量組的下降速度減緩了 60%。
其他運動和思維測試也有利于治療。研究參與者脊髓液中的神經細胞損傷低于未經治療的患者的預期。
我們為什么要謹慎？
這些發現是該公司報告的結果的早期快照，尚未經過同行評審。該研究將接受治療的患者與外部匹配的對照組進行了比較，而不是隨機分配到以下人群安慰劑同時。這種設計可以引入偏見.這個數字也很小——三年時只有 12 名患者——所以我們無法得出可靠的結論。
該公司報告稱，該療法總體耐受性良好，自 2022 年底以來沒有出現與該藥物相關的新嚴重不良事件。大多數問題與神經外科輸液本身有關，并得到解決。但在已經引起如此嚴重癥狀的疾病中，通常很難知道什么算作副作用。
uniQure 公司表示，計劃在 2026 年尋求監管部門的批準該數據集的基礎.
監管機構將面臨艱難的決定：是根據沒有有效選擇的社區的需求，在所有問題和不確定性得到解決之前盡早允許訪問，并在人們接受治療時等待進一步的數據，還是堅持在批準之前進行更大規模的試驗以確認結果。
這是什么意思？
如果得到支持，這些結果代表了基因靶向療法可以減緩亨廷頓舞蹈癥的第一個令人信服的跡象。它們也可能是基因療法對任何成人發病的神經退行性疾病有益的第一個證據。這將是幾十年失敗之后的一個里程碑。
但這些結果并不能證明成功。只有更大規模、更長時間和完全同行評審的研究才能表明這種治療是否真正改變了生活。即使獲得批準，復雜的神經外科基因療法也可能并非所有患者都能輕松獲得。
該公司表示，該藥物的價格將類似于其他基因療法——可以成本超過每位患者 300 萬澳元——并且將增加腦部手術費用。
外賣
對于攜帶這種基因的家庭來說，希望是深遠的。但謹慎也同樣重要。
我們可能正在見證減緩成人遺傳性神經退行性疾病的第一步，或者只是一個可能站不住腳的早期信號。
最終，只有時間和嚴格的科學才能證明這種治療是否能帶來如此迫切需要的益處。
布萊斯·維塞爾，臨床醫學學院聯合教授，新南威爾士大學悉尼分校
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