胃潰瘍細菌可能是對抗阿爾茨海默病的意外盟友

世界上每三秒鐘就有一個人患上癡呆癥。阿爾茨海默病疾病是最常見的癡呆形式，占兩者之間60% 和 70% 的所有病例.

盡管科學家們在了解這種疾病方面取得了重大進展，但仍然沒有治愈方法。這部分是因為阿爾茨海默病有多種原因，其中許多是仍未完全理解.

人們普遍認為在阿爾茨海默病中起核心作用的兩種蛋白質是淀粉樣蛋白-β 和 tau 蛋白.β 淀粉樣蛋白在腦細胞外部形成粘性斑塊。這會破壞神經元之間的通信。

Tau 蛋白在腦細胞內積累，在那里扭曲成纏結。這最終導致細胞死亡。這些斑塊和纏結是阿爾茨海默病的標志性特征。

這種理解稱為淀粉樣蛋白假說，幾十年來一直影響著研究，并導致了旨在從大腦中清除淀粉樣蛋白的治療方法。單克隆抗體藥物近年來已為此目的獲得批準。

但它們只在疾病的早期階段起作用。它們不能逆轉現有的損傷，并可能導致嚴重的副作用，例如腦腫脹和出血。最重要的是，它們只針對 β 淀粉樣蛋白，而 tau 蛋白則不進行治療。

但出乎意料的是，我和我的同事最近發表的研究發現，來自幽門螺桿菌– 一種以引起胃潰瘍而聞名的細菌 – 可以阻斷β 淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的毒性積聚.

這一意外發現可能為對抗阿爾茨海默病指明了新的策略。

我們的發現始于一個非常不同的問題。我們最初是在研究如何幽門螺桿菌與其他微生物相互作用。一些細菌形成稱為生物膜的保護群落，它依賴于淀粉樣蛋白組裝體（結構類似于大腦中形成的斑塊）作為結構支架。

這讓我們想知道：可以幽門螺桿菌通過干擾人類的淀粉樣蛋白組裝來影響細菌生物膜？

我們將注意力轉向了一家知名的幽門螺桿菌稱為 CagA 的蛋白質。雖然已知蛋白質的一半會在人體細胞中觸發有害影響（稱為 C 端區域），但另一半（蛋白質的 N 端區域）可能具有保護特性。

令我們驚訝的是，這種稱為 CagAN 的 N 端片段顯著減少了細菌物種中細菌淀粉樣蛋白和生物膜的形成大腸桿菌和假單胞菌屬.

受到這些結果的鼓舞，我們測試了相同的蛋白質片段是否可以阻止人淀粉樣蛋白-β 蛋白的積累。

為此，我們在實驗室中孵育了 β 淀粉樣蛋白分子：一些分子用 CagAN 處理，而另一些則保持正常。然后，我們使用熒光讀數儀和電子顯微鏡跟蹤淀粉樣蛋白的形成。

我們發現，在測試期間，處理過的樣品形成的淀粉樣蛋白團塊要少得多。即使在非常低的濃度下，CagAN 也幾乎完全阻止了 β 淀粉樣蛋白聚集體的形成。

為了了解 CagAN 的工作原理，我們使用了核磁共振（這使我們能夠查看分子如何相互作用）來檢查蛋白質如何與 β 淀粉樣蛋白相互作用。

我們還使用計算機建模來研究可能的機制。值得注意的是，CagAN 還阻斷了 tau 聚集——表明它作用于與阿爾茨海默病有關的多種毒性蛋白。

阻斷疾病

我們的研究表明，來自幽門螺桿菌蛋白質可以有效阻斷與阿爾茨海默病有關的兩種蛋白質的積累。這表明細菌蛋白——或以它們為藍本的藥物——有朝一日可能會阻斷阿爾茨海默病的最早跡象。

更重要的是，其益處可能不僅限于阿爾茨海默病。

在其他實驗中，相同的細菌片段阻止了IAPP 應用程序（一種參與 2 型的蛋白質糖尿病） 和α-突觸核蛋白（鏈接到帕金森氏癥疾病）。所有這些情況都是由有毒淀粉樣蛋白聚集體的積累驅動的。

單個細菌片段可以干擾如此多的蛋白質，這表明其令人興奮的治療潛力。盡管這些情況會影響身體的不同部位，但它們可能通過淀粉樣蛋白之間的串擾聯系在一起——CagAN 可以幫助破壞這種共享機制。

當然，重要的是要明確：這項研究仍處于早期階段。我們所有的實驗都是在實驗室環境中進行的，還沒有在動物或人類中進行。盡管如此，這些發現還是開辟了一條新的道路。

我們的研究還揭示了 CagAN 如何阻止淀粉樣蛋白-β 和 tau 形成淀粉樣蛋白聚集體的潛在機制。

CagAN 做到這一點的方法之一是防止蛋白質聚集在一起形成團塊。它們還可以防止小的、過早的淀粉樣蛋白聚集體的形成。未來，我們將繼續進行詳細的機制研究，并在動物模型中評估其效果。

這些結果也引發了一個問題：可以幽門螺桿菌長期以來只被視為有害的，也有保護性的一面？一些研究暗示了幽門螺桿菌感染和阿爾茨海默病，但關系尚不清楚。

我們的發現為這一討論增加了一個新的層次，表明幽門螺桿菌實際上可能會干擾導致阿爾茨海默病的分子事件。

這意味著在未來，我們可能需要采取更精確和個性化的方法。而不是旨在消除幽門螺桿菌完全使用抗生素，在不同的生物學背景下，了解細菌的哪些部分是有害的，哪些部分實際上可能是有益的，這可能更為重要。

隨著醫學繼續朝著更高的精度發展，目標可能不再是消滅每一種微生物，而是了解其中一些微生物如何與我們合作，而不是對我們不利。

陳戈飛副教授卡羅林斯卡醫學院

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