脆性X綜合征：治療遺傳性疾病的新希望

脆性 X 綜合征是由位于 X 染色體尖端的基因突變引起的遺傳性疾病。它鏈接到孤獨癥譜系障礙。

脆性X染色體患者會出現一系列癥狀，包括認知障礙、發育和言語遲緩以及多動癥。他們也可能有一些身體特征，如大耳朵和前額、松弛的肌肉和協調性差。

與我們的同事一起喬納森·沃茨和伊麗莎白·貝里-克拉維斯,我們是一個團隊在分子生物學、核酸化學和小兒神經病學方面具有專業知識的科學家。

我們最近發現，導致脆性X綜合征的突變基因在大多數患有這種疾病的人中是活躍的，而不是像以前認為的那樣沉默。

但是X染色體上受影響的基因仍然無法產生它編碼的蛋白質，因為遺傳物質未得到正確處理.糾正這個處理錯誤表明，有一天可能會有針對脆性X癥狀的潛在治療方法。

修復有缺陷的RNA剪接

這FMR1基因編碼蛋白質調節蛋白質合成。缺乏這種蛋白質會導致大腦中整體過度的蛋白質合成，從而導致脆性X的許多癥狀。

導致脆性X染色體的突變導致稱為CGG重復.每個人的FMR1基因都有CGG重復，但通常少于55個拷貝。具有 200 個或更多 CGG 重復會使 FMR1 基因沉默并導致脆性 X 綜合征。

但是，我們發現約70%的人脆性X仍然具有活躍的FMR1基因，它們的細胞機器可以讀取。但它的突變足以使它無法指導細胞產生它編碼的蛋白質。

基因被轉錄成另一種形式的遺傳物質，稱為RNA，細胞用它來制造蛋白質。通常，基因在轉錄之前被處理，以產生可讀的RNA鏈。這涉及刪除非編碼序列中斷基因并將遺傳物質拼接在一起。

對于脆性X染色體患者，進行這種切割的細胞機器會錯誤地剪接遺傳物質，從而無法產生FMR1基因編碼的蛋白質。

在實驗室中使用細胞培養物，我們發現更正此錯誤可以恢復正常的RNA功能并產生FMR1基因的蛋白質。我們通過使用稱為反義寡核苷酸或 ASO.

當這些遺傳物質片段與RNA分子結合時，它們會改變細胞讀取它的方式。這可能會對細胞可以成功產生哪些蛋白質產生影響。

ASO已被用于治療其他兒童疾病，并取得了驚人的成功，例如脊髓性肌萎縮癥，現在正用于治療多種神經系統疾病.

超越小鼠模型

值得注意的是，脆性 X 綜合征最常見的是使用小鼠模型進行研究.然而，由于這些小鼠經過基因工程改造，缺乏功能性FMR1基因，因此它們與脆性X染色體患者完全不同。在人類中，導致脆性X的不是缺失的基因，而是導致現有基因失去功能的突變。

由于脆性X的小鼠模型缺乏FMR1基因，因此RNA沒有被制造出來，因此不能被遺漏。如果我們使用老鼠，我們的發現是不可能的。

隨著進一步的研究，未來對人類的研究有一天可能包括將ASO注射到脆性X患者的腦脊液中，在那里它將進入大腦，并有望恢復FMR1基因的正常功能并改善他們的認知功能。

喬爾·里希特，神經科學教授，麻省大學陳醫學院和斯內哈沙阿，分子醫學助理教授，麻省大學陳醫學院

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